Un nuevo tratamiento de edición genética reduce el colesterol peligroso en un pequeño estudio

El puñado de pacientes padecía una enfermedad cardíaca grave que les había causado dolor en el pecho y ataques cardíacos. Después de probar los medicamentos disponibles para reducir el colesterol, no lograron mantener el colesterol en el nivel recomendado por los cardiólogos.

Así que se ofrecieron como voluntarios para un tratamiento experimental para reducir el colesterol mediante edición genética, diferente a todo lo probado antes en pacientes.

El resultado, anunciado el domingo por Verve Therapeutics, con sede en Boston, en una reunión de la Asociación Estadounidense del Corazón, mostró que el tratamiento parecía reducir significativamente los niveles de colesterol en los pacientes y que parecía ser seguro.

En el estudio participaron sólo 10 pacientes, con una edad promedio de 54 años. Cada uno tenía una anomalía genética, la hipercolesterolemia familiar, que golpes aproximadamente un millón de personas en los Estados Unidos. Pero los hallazgos también podrían señalar el camino a millones de otros pacientes en todo el mundo que luchan contra la enfermedad cardíaca, que sigue siendo una de las principales causas de muerte. Sólo en Estados Unidos, más de 800.000 personas sufren ataques cardíacos cada año.

Y aunque se necesitarán más estudios en una gama más amplia de pacientes, los expertos en edición genética y cardiólogos han dicho que el tratamiento tiene el potencial de transformar la cardiología preventiva.

«Incluso para los veteranos en este campo como yo, este es un día que recordaremos», dijo Fyodor D. Urnov, editor de genética del Innovative Genomics Institute en Berkeley, California. “Veo el día de hoy como cruzar un Rubicón, en el buen sentido. Este no es un paso pequeño. Es un salto a un nuevo territorio».

Impresionado por los datos y el potencial que muestran, el gigante farmacéutico Eli Lilly pagó 60 millones de dólares para asociarse con Verve Therapeutics y acordó adquirir derechos adicionales para los programas de Verve por 250 millones de dólares adicionales. Si la edición sigue pareciendo prometedora, Eli Lilly planea ayudar con estudios más amplios.

«Hasta ahora, hemos pensado en la edición genética como un tratamiento para enfermedades muy raras para las que no existían otros tratamientos», dijo el Dr. Daniel Skovronsky, director científico y médico de Eli Lilly. «Pero si podemos hacer que la edición de genes sea segura y esté ampliamente disponible, ¿por qué no abordar una enfermedad más común?»

El nuevo estudio fue dirigido por el Dr. Sekar Kathiresan, director ejecutivo de Verve. Los pacientes recibieron una única infusión de nanopartículas lipídicas microscópicas que contenían una fábrica molecular en su interior para modificar un único gen en el hígado, el sitio de síntesis del colesterol. El gen PCSK9 aumenta los niveles de colesterol LDL, el malo. El plan era bloquearlo.

Las pequeñas esferas de lípidos fueron transportadas a través de la sangre directamente al hígado. Entraron en las células del hígado y se abrieron, revelando dos moléculas. Uno le indica al ADN que cree una herramienta de edición de genes y el otro es una guía para llevar la herramienta de edición al gen que necesita edición.

El tratamiento «es casi como ciencia ficción», dijo la Dra. Martha Gulati, directora de cardiología preventiva del Smidt Heart Institute del Centro Médico Cedars-Sinai en Los Ángeles y presidenta de la Sociedad Estadounidense de Cardiología Preventiva, que no participó en el estudio. estudiar. ensayo.

La herramienta de edición genética funciona como un lápiz y una goma de borrar. El borrador borra una letra del gen objetivo y el lápiz escribe una nueva, desactivando PCSK9.

El objetivo: un tratamiento único para reducir el colesterol que dé como resultado una protección de por vida contra las enfermedades cardíacas.

Los pacientes recibieron diferentes dosis. Los niveles de LDL en los tres que recibieron las dosis más altas se redujeron entre un 39 y un 55 por ciento, suficiente para alcanzar su objetivo de colesterol.

En el pequeño estudio, quienes recibieron las dosis más altas experimentaron síntomas similares a los de la gripe durante unas horas. Dos pacientes tuvieron eventos adversos graves que el comité independiente de seguimiento y seguridad de datos del estudio consideró que eran el resultado de una enfermedad cardíaca subyacente grave. La junta recomendó a los investigadores que no interrumpieran el estudio.

Uno de ellos sufrió un paro cardíaco mortal cinco semanas después de recibir la infusión. Una autopsia mostró que varias de sus arterias coronarias estaban bloqueadas.

El otro paciente sufrió un infarto al día siguiente de la infusión. Resultó que había tenido dolor en el pecho antes de recibir la infusión pero no lo había reportado. Si los investigadores lo hubieran sabido, no habría recibido tratamiento.

En cierto modo, el tratamiento es la culminación de estudios que comenzaron hace una década, cuando los investigadores descubrieron individuos raros pero sanos con niveles de colesterol que parecían increíblemente bajos. La razón fue que su gen PCSK9 había mutado y ya no funcionaba. Como resultado, estas personas quedaron protegidas de las enfermedades cardíacas.

Esto llevó al desarrollo de anticuerpos para bloquear el gen. Los pacientes se inyectan los anticuerpos una vez por semana. Luego vino una inyección dos veces al año de ARN que previene la producción de PCSK9.

Parecía posible que estos tratamientos, así como las estatinas para aquellos cuyo colesterol se controla más fácilmente, pudieran ayudar a resolver el problema de las enfermedades cardíacas.

Pero las enfermedades cardíacas siguen matando. Incluso después de que a las personas se les diagnostica una enfermedad cardíaca, menos del 60 por ciento de todos los pacientes toman una estatina. Sólo una cuarta parte toma una de las estatinas de alta intensidad más efectivas, dijo el Dr. Gulati.

«Los pacientes inicialmente lo toman, luego lo olvidan o deciden que no lo necesitan», explicó. «Sucede más de lo que piensas».

La Dra. Michelle O’Donoghue, cardióloga del Brigham and Women’s Hospital, dijo que debido a que los pacientes a menudo no toman sus pastillas o inyecciones, «hay mucho interés, a través de la edición genética, en un tratamiento único». . y una respuesta de por vida.

La historia familiar fue la inspiración para la Dra. Kathiresan de Verve Therapeutics. Su tío y su abuela murieron de un infarto. Su padre sufrió un infarto a la edad de 54 años. Y luego, el 12 de septiembre de 2012, su hermano Senthil, de 42 años, regresó de correr aturdido y sudando. Estaba sufriendo un infarto. Murió nueve días después.

En ese momento, dijo el Dr. Kathiresan, se comprometió a encontrar una manera de evitar que lo que le pasó a su hermano le pasara a cualquier otra persona.

Por supuesto, incluso si la edición genética funciona, su aplicación a los jóvenes con riesgo de sufrir enfermedades cardíacas está muy lejos. Pero, dijo el Dr. Gulati, la edición temprana de genes en pacientes más jóvenes con niveles genéticamente altos de colesterol podría prevenir el endurecimiento de las arterias.

«Podría ser una medicina increíble», dijo.

Todo esto depende del éxito y la seguridad de la edición genética y de la duración de sus efectos. El primer paciente fue tratado hace sólo seis meses. Pero un estudio anterior en monos duró dos años y medio y los resultados de la edición genética persistieron.

El Dr. Urnov, quien dijo que tiene riesgo genético de sufrir enfermedades cardíacas, es optimista para él y su hija de 6 años.

«Honestamente, no puedo esperar a que este medicamento esté disponible para la prevención de enfermedades cardíacas», dijo. “Me encanta la idea de utilizar la edición genética como vacuna para prevenir enfermedades cardíacas”.

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